#!/usr/bin/env python
# coding: utf-8

# # T cell co-inhibitory pathways
# 
# This notebook provides a reproducible analysis for a model of the T cell inhibitor checkpoints.
# 
# It contains the following results:
# * identify stable states
# * identify trap spaces
# * propagation of CTLA4 and PD1 values through the model
# 
# 
# 
# **Authors**: Celine Hernandez, Aurélien Naldi

# In[1]:


import ginsim
import biolqm
from colomoto_jupyter import tabulate

import pandas as pd
import numpy as np


# In[2]:


# Load and view the model
gs_model = ginsim.load("Hernandez_TcellCheckPoints_13april2020.zginml")
lqm_model = ginsim.to_biolqm(gs_model)
ginsim.show(gs_model, save="figure_interaction_graph_model")


# ## Helper functions
# 
# Here we define some helper functions and color mapping rules to perform value propagation and visualize the result.

# In[3]:


# Transforms a dictionary into a dash-like pattern used for space restrictions.
# If a model has 4 components A, B, C, D in this order,
#  {A:0, D:1} => "0--1"
def dash_pattern(model, dict_vals):
    specific_comps = dict_vals.keys()
    str_pattern = ""
    for comp in model.getComponents():
        if comp.toString() in specific_comps:
            str_pattern += str(dict_vals.get(comp.toString()))
        else :
            str_pattern += "-"
    return(str_pattern)

def restrict_model(model, **dict_vals):
    pattern = dash_pattern(lqm_model, dict_vals)
    return biolqm.restrict(lqm_model, pattern)

def fill_fixed(data, names, functions, mddman):
    all_values = [f for f in functions]
    for comp, func in zip(names, functions):
        if mddman.isleaf(func): data[comp] = func
        else: data[comp] = -1
    

def get_fixed_pattern(all_names, model, as_dict=False):
    # Build a container for the results
    pattern = {key: 100 for key in all_names}
    
    # Model manager and core components
    mddman = model.getMDDManager()
    core_components = [node.getNodeID() for node in model.getComponents()]
    extra_components = [node.getNodeID() for node in model.getExtraComponents()]
    
    # 1/ Non-extra values: if the model was not reduced, core components may also contain fixed values
    fill_fixed(pattern, core_components, model.getLogicalFunctions(), mddman)

    # Special value for input components
    for node in model.getComponents():
        if node.isInput():
            pattern[node.getNodeID()] = -2

    
    # 2/ Extra values : only available after reduction/percolation
    # Functions of each component
    fill_fixed(pattern, extra_components, model.getExtraLogicalFunctions(), mddman)

    if as_dict: return pattern
    return pd.Series(pattern, dtype=np.byte).values.tobytes()

def compare_fixed_pattern(all_names, model1, model2, as_dict=False):
    pattern1 = get_fixed_pattern(all_names, model1, as_dict=True)
    pattern2 = get_fixed_pattern(all_names, model2, as_dict=True)
    
    pattern = {}
    for c in pattern1:
        v1 = pattern1[c]
        v2 = pattern2[c]
        
        if v1 == v2: pattern[c] = v1
        elif v1 < 0: pattern[c] = 10 + v2
        elif v2 < 0: pattern[c] = 20 + v1
        else: pattern[c] = 100

    if as_dict: return pattern
    return pd.Series(pattern, dtype=np.byte).values.tobytes()


def show_fixed_comparison(gs_model, restricted_model1, restricted_model2, styler, save=None):
    name_components = [ n.getId() for n in gs_model.getNodeOrder() ]
    pattern = compare_fixed_pattern(name_components, restricted_model1, restricted_model2)
    styler.setState( pattern )
    return ginsim.show(gs_model, style=styler, save=save)    


def show_fixed(gs_model, restricted_model, styler, save=None):
    name_components = [ n.getId() for n in gs_model.getNodeOrder() ]
    fixed_pattern = get_fixed_pattern(name_components, restricted_model)
    styler.setState(fixed_pattern)
    return ginsim.show(gs_model, style=styler, save=save)


# Define color mapping rules

# Style for a single fixed pattern
styler_fixed = ginsim.lrg_style(gs_model)
styler_fixed.mapState2Color(0, 200, 25, 25)
styler_fixed.mapState2Color(1, 100, 175, 100)
styler_fixed.mapState2Color(2, 100, 225, 100)
styler_fixed.mapState2Color(-1, 255, 255, 255)
styler_fixed.mapState2Color(-2, 175, 175, 175)


# Style for comparing two patterns
styler_comp = ginsim.lrg_style(gs_model)
styler_comp.mapState2Color(-2, 175, 175, 175) # INPUT: gray
styler_comp.mapState2Color(0, 255, 255, 180)  # OFF  in both: light yellow
styler_comp.mapState2Color(1, 255, 180, 120)  # ON   in both: light orange
styler_comp.mapState2Color(2, 255, 180, 120)  # HIGH in both: light orange
styler_comp.mapState2Color(-1, 255, 255, 255) # FREE in both: white
styler_comp.mapState2Color(10, 200, 255, 200) # OFF in the first: light green
styler_comp.mapState2Color(11, 125, 200, 125) # ON  in the first: dark green
styler_comp.mapState2Color(20, 200, 200, 255) # OFF in the second: light green
styler_comp.mapState2Color(21, 125, 125, 200) # ON  in the second: dark green
styler_comp.mapState2Color(100, 255, 180, 180) # Other (different values?): red


# # Identify stable states

# In[4]:


# Model simplification:
#   * Fix all inputs to their inactive state.
fixed = { str(n):0 for n in lqm_model.getComponents() if n.isInput()}

# Keep 'i_pMHCII_binding', 'i_pMHCII_agonist', (not 'i_pMHCII_dose'), 'i_pMHCII_affinity', 'i_CD80' as proper inputs 
for n in ('i_pMHCII_binding', 'i_pMHCII_agonist', 'i_pMHCII_affinity', 'i_CD80', 'i_CD274'):
    del(fixed[n])

# Fix inputs to their active state
fixed['CTLA4'] = 0


# In[5]:


# Apply the simplifications defined above to reduce the model
m_reduced = biolqm.perturbation(lqm_model, " ".join([ "%s%%%s" % (k,v) for (k,v) in fixed.items() ]))
m_reduced = biolqm.reduce(m_reduced, ":fixed :purge :no-extra")


# In[6]:


# Define reporter components
reporter_components = ["TCRalphabeta", "CD28", "NFAT_nuc", "FOS", "JUN", "NF_KB", "IL2", "Proliferation", "DGKA", "Anergy", "Quiescence"]

fps = biolqm.fixpoints(m_reduced, autoconvert=False
      ).project_on_components( reporter_components )
df = biolqm.states_to_dataframe(fps)
df


# # Identify trap spaces (skipped)

# In[7]:


# Define reporter components
reporter_components = ["TCRalphabeta", "CD28", "NFAT_nuc", "FOS", "JUN", "NF_KB", "IL2", "Proliferation", "DGKA", "Anergy", "Quiescence"]

if False:
    fps = biolqm.trapspaces(m_reduced, autoconvert=False
          ).project_on_components( reporter_components )
    biolqm.states_to_dataframe(fps)


# # Percolate CTLA4 and PD1 values

# ## No constrain

# First we want to visualize fixed values on the model without any constraint. Fixed values will appear in white. This will be used as a reference to see if percolating a value will change anything from this default setting.

# In[8]:


# Reduce fixed values
lqm_model_fixed_reduced = biolqm.reduce(lqm_model, ":fixed :purge")
show_fixed(gs_model, lqm_model_fixed_reduced, styler_fixed)


# ## CTAL4:0

# In[9]:


# Percolate a value of 0 for CTLA4
lqm_model_restricted_ctla4_0 = restrict_model(lqm_model, CTLA4=0)
show_fixed(gs_model, lqm_model_restricted_ctla4_0, styler_fixed)


# ## CTAL4:1

# In[10]:


# Percolate a value of 1 for CTLA4
lqm_model_restricted_ctla4_1 = restrict_model(lqm_model, CTLA4=1)
show_fixed(gs_model, lqm_model_restricted_ctla4_1, styler_fixed, save="figure_percolation_ctla4_1")


# ### Display fixed point

# In[11]:


print("Before restriction : Total components : %d, Extra components : %d" % (len(lqm_model.getComponents()),
                                                        len(lqm_model.getExtraComponents())))
print("After restriction : Total components : %d, Extra components : %d" % (len(lqm_model_restricted_ctla4_1.getComponents()),
                                                        len(lqm_model_restricted_ctla4_1.getExtraComponents())))
#biolqm.fixpoints(lqm_model_restricted_ctla4_1, "extra")


# In[12]:


# Stable state pattern with signal
fix_points_ctla4_1_nb1 = {'i_pMHCII_binding':1, 'i_pMHCII_agonist':1, 'i_pMHCII_dose':0, 'i_pMHCII_affinity':1, 'TCRalphabeta':0, 'pTCR':0, 'i_CD80':1, 'i_CD86':0, 'CD28':0, 'CTLA4':1, 'IDO_DC':1, 'i_ICOSLG':0, 'ICOS':0, 'i_CD5':0, 'i_ALCAM':0, 'CD6':0, 'i_CD274':0, 'i_PDCD1LG2':0, 'PDCD1':0, 'i_TNFRSF14':0, 'BTLA':0, 'i_LGALS9':0, 'TIM3':0, 'i_OX40L':0, 'OX40':0, 'i_cAMP':0, 'PKA':0, 'CD4':1, 'f_MAL':1, 'f_UNC119':1, 'f_RAB11A':1, 'f_PTPRJ':0, 'f_14_3_3':0, 'f_PRKDC':1, 'f_MDM2':0, 'f_NCKAP1L':1, 'f_NCKAP1':1, 'f_BAIAP2':1, 'f_CYFIP1':1, 'f_BRK1':1, 'f_WASF2':1, 'f_ABI1':1, 'f_ABI2':1, 'f_ACTR2':1, 'f_ACTR3':1, 'f_PRDX1':0, 'f_CRACR2A':1, 'f_ROS':0, 'f_RCAN1':0, 'f_CABIN1':0, 'f_AKAP5':0, 'f_BBC3':0, 'f_APAF1':0, 'f_DEPTOR':0, 'f_RICTOR':1, 'f_MLST8':1, 'f_MTOR':1, 'f_Glucose':1, 'MAP2K6':0, 'f_DUSP2':0, 'f_DUSP4':0, 'DUSP5':0, 'f_DUSP6':0, 'f_DUSP10':0, 'f_DUSP22':0, 'f_Axin1':0, 'f_SMAD3':0, 'f_Th1':0, 'f_BAT3':0, 'INF2':0, 'LCK':1, 'pY505LCK':1, 'pY394LCK':1, 'pS59LCK':100, 'LCK_activity':1, 'CSK':1, 'PAG1':1, 'LIME1':1, 'PTPN6':0, 'PTPN22':0, 'PTPRC':1, 'PTPN11':1, 'PP2A':1, 'CBL':0, 'CBLB':1, 'INPP5D':0, 'FYN':1, 'ZAP70':0, 'LAT':0, 'GRB2':0, 'SOS':0, 'GAB2':0, 'GRAP2':0, 'GRAP':0, 'LCP2':0, 'ITK':0, 'SHB':0, 'TXK':0, 'MAP4K1':1, 'MAP4K3':0, 'PLCG1_binding':0, 'PTEN':1, 'PI3K':0, 'PIP2':100, 'IP3':0, 'DAG':100, 'PIP3':0, 'PDPK1':0, 'AKT1':0, 'FOXO1':1, 'GSK3A':1, 'GSK3B':1, 'TP53':1, 'CDKN1A':1, 'CDKN1B':0, 'Quiescence':1, 'PCNA':0, 'CTNNB1':0, 'CCND1':0, 'MYC':0, 'Proliferation':0, 'PRKCQ':0, 'CARD11':0, 'BCL10':0, 'MALT1':0, 'MAP3K7':0, 'MAP3K3':0, 'CHUK':0, 'IKBKG':0, 'IKBKB':0, 'NFKBIA':1, 'NF_KB':0, 'CREBBP':1, 'FOXP3':0, 'CTLA4_out':0, 'Treg':0, 'BAD':1, 'BCL2L1':0, 'VDAC1':1, 'CYCS':1, 'Caspase9':0, 'Survival':0, 'Apoptosis':0, 'RPTOR':1, 'GYS1':0, 'Glycogenesis':0, 'mTORC2':1, 'mTORC1':0, 'RPS6KA1':0, 'RPS6KB1':0, 'TSC1_TSC2':1, 'RHEB':0, 'Growth':0, 'Triglyceride_synthesis':1, 'Protein_synthesis':0, 'NCK1':0, 'CDC42':0, 'WAS':0, 'RAC1':0, 'WAVE_cplx':0, 'ARP2_3':0, 'PAK1':0, 'LIMK1':0, 'CFL1':1, 'HCLS1':0, 'VAV1':0, 'SH3BP2':0, 'ABL1':1, 'Actin_polymerisation':0, 'RHOA':0, 'ROCK1':0, 'MLCP':1, 'Actin_contraction_migration':0, 'FYB':0, 'Adhesion_Integrin':0, 'IP3R1':0, 'Calcium_ER':0, 'Calcium_cyt':0, 'SERCA':0, 'STIM1':1, 'ORAI1':0, 'PMCA':0, 'Mitochondria':0, 'Calmodulin':0, 'Calcineurin':0, 'CAMK4':0, 'CAMK2G':1, 'NFAT_nuc':0, 'PDCD1_out':0, 'DGKA':0, 'Anergy':0, 'RASGRP1':0, 'HRAS':0, 'RAF1':0, 'MAP2K1':0, 'MAPK3':0, 'MAPK1':0, 'ELK1':0, 'FOS':0, 'MAP3K1':0, 'MAP3K11':1, 'MAP2K4':0, 'MAP2K7':0, 'JNK':0, 'JUN':0, 'GADD45A':1, 'ATF2':0, 'p38':0, 'RPS6KA4':0, 'RPS6KA5':0, 'CREB1':0, 'DUSP1':0, 'IL2':0, 'Differentiation':0, 'Th2':0, 'PLCG1':0}
fix_points_ctla4_1_nb2 = {'i_pMHCII_binding':1, 'i_pMHCII_agonist':1, 'i_pMHCII_dose':0, 'i_pMHCII_affinity':1, 'TCRalphabeta':0, 'pTCR':0, 'i_CD80':1, 'i_CD86':0, 'CD28':0, 'CTLA4':1, 'IDO_DC':1, 'i_ICOSLG':0, 'ICOS':0, 'i_CD5':0, 'i_ALCAM':0, 'CD6':0, 'i_CD274':0, 'i_PDCD1LG2':0, 'PDCD1':0, 'i_TNFRSF14':0, 'BTLA':0, 'i_LGALS9':0, 'TIM3':0, 'i_OX40L':0, 'OX40':0, 'i_cAMP':0, 'PKA':0, 'CD4':1, 'f_MAL':1, 'f_UNC119':1, 'f_RAB11A':1, 'f_PTPRJ':0, 'f_14_3_3':0, 'f_PRKDC':1, 'f_MDM2':0, 'f_NCKAP1L':1, 'f_NCKAP1':1, 'f_BAIAP2':1, 'f_CYFIP1':1, 'f_BRK1':1, 'f_WASF2':1, 'f_ABI1':1, 'f_ABI2':1, 'f_ACTR2':1, 'f_ACTR3':1, 'f_PRDX1':0, 'f_CRACR2A':1, 'f_ROS':0, 'f_RCAN1':0, 'f_CABIN1':0, 'f_AKAP5':0, 'f_BBC3':0, 'f_APAF1':0, 'f_DEPTOR':0, 'f_RICTOR':1, 'f_MLST8':1, 'f_MTOR':1, 'f_Glucose':1, 'MAP2K6':0, 'f_DUSP2':0, 'f_DUSP4':0, 'DUSP5':0, 'f_DUSP6':0, 'f_DUSP10':0, 'f_DUSP22':0, 'f_Axin1':0, 'f_SMAD3':0, 'f_Th1':0, 'f_BAT3':0, 'INF2':0, 'LCK':1, 'pY505LCK':1, 'pY394LCK':1, 'pS59LCK':100, 'LCK_activity':1, 'CSK':1, 'PAG1':1, 'LIME1':1, 'PTPN6':0, 'PTPN22':0, 'PTPRC':1, 'PTPN11':1, 'PP2A':1, 'CBL':0, 'CBLB':1, 'INPP5D':0, 'FYN':1, 'ZAP70':0, 'LAT':0, 'GRB2':0, 'SOS':0, 'GAB2':0, 'GRAP2':0, 'GRAP':0, 'LCP2':0, 'ITK':0, 'SHB':0, 'TXK':0, 'MAP4K1':1, 'MAP4K3':0, 'PLCG1_binding':0, 'PTEN':1, 'PI3K':0, 'PIP2':100, 'IP3':0, 'DAG':100, 'PIP3':0, 'PDPK1':0, 'AKT1':0, 'FOXO1':1, 'GSK3A':1, 'GSK3B':1, 'TP53':1, 'CDKN1A':1, 'CDKN1B':0, 'Quiescence':1, 'PCNA':0, 'CTNNB1':0, 'CCND1':0, 'MYC':0, 'Proliferation':0, 'PRKCQ':0, 'CARD11':0, 'BCL10':0, 'MALT1':0, 'MAP3K7':0, 'MAP3K3':0, 'CHUK':0, 'IKBKG':0, 'IKBKB':0, 'NFKBIA':1, 'NF_KB':0, 'CREBBP':1, 'FOXP3':0, 'CTLA4_out':0, 'Treg':0, 'BAD':1, 'BCL2L1':0, 'VDAC1':1, 'CYCS':1, 'Caspase9':0, 'Survival':0, 'Apoptosis':0, 'RPTOR':1, 'GYS1':0, 'Glycogenesis':0, 'mTORC2':1, 'mTORC1':0, 'RPS6KA1':0, 'RPS6KB1':0, 'TSC1_TSC2':1, 'RHEB':0, 'Growth':0, 'Triglyceride_synthesis':1, 'Protein_synthesis':0, 'NCK1':0, 'CDC42':0, 'WAS':0, 'RAC1':0, 'WAVE_cplx':0, 'ARP2_3':0, 'PAK1':0, 'LIMK1':0, 'CFL1':1, 'HCLS1':0, 'VAV1':0, 'SH3BP2':0, 'ABL1':1, 'Actin_polymerisation':0, 'RHOA':0, 'ROCK1':0, 'MLCP':1, 'Actin_contraction_migration':0, 'FYB':0, 'Adhesion_Integrin':0, 'IP3R1':0, 'Calcium_ER':1, 'Calcium_cyt':0, 'SERCA':0, 'STIM1':0, 'ORAI1':0, 'PMCA':0, 'Mitochondria':0, 'Calmodulin':0, 'Calcineurin':0, 'CAMK4':0, 'CAMK2G':1, 'NFAT_nuc':0, 'PDCD1_out':0, 'DGKA':0, 'Anergy':0, 'RASGRP1':0, 'HRAS':0, 'RAF1':0, 'MAP2K1':0, 'MAPK3':0, 'MAPK1':0, 'ELK1':0, 'FOS':0, 'MAP3K1':0, 'MAP3K11':1, 'MAP2K4':0, 'MAP2K7':0, 'JNK':0, 'JUN':0, 'GADD45A':1, 'ATF2':0, 'p38':0, 'RPS6KA4':0, 'RPS6KA5':0, 'CREB1':0, 'DUSP1':0, 'IL2':0, 'Differentiation':0, 'Th2':0, 'PLCG1':0}
# Display the model
ginsim.show(gs_model, fix_points_ctla4_1_nb2)


# ## PD1:0

# In[13]:


# Percolate a value of 0 for PD1
lqm_model_restricted_pdcd1_0 = restrict_model(lqm_model, PDCD1=0)
show_fixed(gs_model, lqm_model_restricted_pdcd1_0, styler_fixed)


# ## PD1:1

# In[14]:


# Percolate a value of 1 for PD1
lqm_model_restricted_pdcd1_1 = restrict_model(lqm_model, PDCD1=1)
show_fixed(gs_model, lqm_model_restricted_pdcd1_1, styler_fixed, save="figure_percolation_pd1_1")


# ### Fixed points for PD1

# In[15]:


# Fixpoint PDCD1 1 and CTLA4 unrestricted
fixpoint_pdcd1_1_ctla4_star_nb1 = {'i_pMHCII_binding':1, 'i_pMHCII_agonist':1, 'i_pMHCII_dose':0, 'i_pMHCII_affinity':1, 'TCRalphabeta':0, 'pTCR':0, 'i_CD80':1, 'i_CD86':0, 'CD28':0, 'CTLA4':1, 'IDO_DC':1, 'i_ICOSLG':0, 'ICOS':0, 'i_CD5':0, 'i_ALCAM':0, 'CD6':0, 'i_CD274':1, 'i_PDCD1LG2':0, 'PDCD1':1, 'i_TNFRSF14':0, 'BTLA':0, 'i_LGALS9':0, 'TIM3':0, 'i_OX40L':0, 'OX40':0, 'i_cAMP':0, 'PKA':0, 'CD4':1, 'f_MAL':1, 'f_UNC119':1, 'f_RAB11A':1, 'f_PTPRJ':0, 'f_14_3_3':0, 'f_PRKDC':1, 'f_MDM2':0, 'f_NCKAP1L':1, 'f_NCKAP1':1, 'f_BAIAP2':1, 'f_CYFIP1':1, 'f_BRK1':1, 'f_WASF2':1, 'f_ABI1':1, 'f_ABI2':1, 'f_ACTR2':1, 'f_ACTR3':1, 'f_PRDX1':0, 'f_CRACR2A':1, 'f_ROS':0, 'f_RCAN1':0, 'f_CABIN1':0, 'f_AKAP5':0, 'f_BBC3':0, 'f_APAF1':0, 'f_DEPTOR':0, 'f_RICTOR':1, 'f_MLST8':1, 'f_MTOR':1, 'f_Glucose':1, 'MAP2K6':0, 'f_DUSP2':0, 'f_DUSP4':0, 'DUSP5':0, 'f_DUSP6':0, 'f_DUSP10':0, 'f_DUSP22':0, 'f_Axin1':0, 'f_SMAD3':0, 'f_Th1':0, 'f_BAT3':0, 'INF2':0, 'LCK':1, 'pY505LCK':1, 'pY394LCK':1, 'pS59LCK':1, 'LCK_activity':1, 'CSK':1, 'PAG1':1, 'LIME1':1, 'PTPN6':1, 'PTPN22':0, 'PTPRC':1, 'PTPN11':1, 'PP2A':1, 'CBL':0, 'CBLB':1, 'INPP5D':0, 'FYN':1, 'ZAP70':0, 'LAT':0, 'GRB2':0, 'SOS':0, 'GAB2':0, 'GRAP2':0, 'GRAP':0, 'LCP2':0, 'ITK':0, 'SHB':0, 'TXK':0, 'MAP4K1':1, 'MAP4K3':0, 'PLCG1_binding':0, 'PTEN':1, 'PI3K':0, 'PIP2':100, 'IP3':0, 'DAG':100, 'PIP3':0, 'PDPK1':0, 'AKT1':0, 'FOXO1':1, 'GSK3A':1, 'GSK3B':1, 'TP53':1, 'CDKN1A':1, 'CDKN1B':0, 'Quiescence':1, 'PCNA':0, 'CTNNB1':0, 'CCND1':0, 'MYC':0, 'Proliferation':0, 'PRKCQ':0, 'CARD11':0, 'BCL10':0, 'MALT1':0, 'MAP3K7':0, 'MAP3K3':0, 'CHUK':0, 'IKBKG':0, 'IKBKB':0, 'NFKBIA':1, 'NF_KB':0, 'CREBBP':1, 'FOXP3':0, 'CTLA4_out':0, 'Treg':0, 'BAD':1, 'BCL2L1':0, 'VDAC1':1, 'CYCS':1, 'Caspase9':0, 'Survival':0, 'Apoptosis':0, 'RPTOR':1, 'GYS1':0, 'Glycogenesis':0, 'mTORC2':1, 'mTORC1':0, 'RPS6KA1':0, 'RPS6KB1':0, 'TSC1_TSC2':1, 'RHEB':0, 'Growth':0, 'Triglyceride_synthesis':1, 'Protein_synthesis':0, 'NCK1':0, 'CDC42':0, 'WAS':0, 'RAC1':0, 'WAVE_cplx':0, 'ARP2_3':0, 'PAK1':0, 'LIMK1':0, 'CFL1':1, 'HCLS1':0, 'VAV1':0, 'SH3BP2':0, 'ABL1':1, 'Actin_polymerisation':0, 'RHOA':0, 'ROCK1':0, 'MLCP':1, 'Actin_contraction_migration':0, 'FYB':0, 'Adhesion_Integrin':0, 'IP3R1':0, 'Calcium_ER':0, 'Calcium_cyt':0, 'SERCA':0, 'STIM1':1, 'ORAI1':0, 'PMCA':0, 'Mitochondria':0, 'Calmodulin':0, 'Calcineurin':0, 'CAMK4':0, 'CAMK2G':1, 'NFAT_nuc':0, 'PDCD1_out':0, 'DGKA':0, 'Anergy':0, 'RASGRP1':0, 'HRAS':0, 'RAF1':0, 'MAP2K1':0, 'MAPK3':0, 'MAPK1':0, 'ELK1':0, 'FOS':0, 'MAP3K1':0, 'MAP3K11':1, 'MAP2K4':0, 'MAP2K7':0, 'JNK':0, 'JUN':0, 'GADD45A':1, 'ATF2':0, 'p38':0, 'RPS6KA4':0, 'RPS6KA5':0, 'CREB1':0, 'DUSP1':0, 'IL2':0, 'Differentiation':0, 'Th2':0, 'PLCG1':0}
fixpoint_pdcd1_1_ctla4_star_nb2 = {'i_pMHCII_binding':1, 'i_pMHCII_agonist':1, 'i_pMHCII_dose':0, 'i_pMHCII_affinity':1, 'TCRalphabeta':0, 'pTCR':0, 'i_CD80':1, 'i_CD86':0, 'CD28':0, 'CTLA4':1, 'IDO_DC':1, 'i_ICOSLG':0, 'ICOS':0, 'i_CD5':0, 'i_ALCAM':0, 'CD6':0, 'i_CD274':1, 'i_PDCD1LG2':0, 'PDCD1':1, 'i_TNFRSF14':0, 'BTLA':0, 'i_LGALS9':0, 'TIM3':0, 'i_OX40L':0, 'OX40':0, 'i_cAMP':0, 'PKA':0, 'CD4':1, 'f_MAL':1, 'f_UNC119':1, 'f_RAB11A':1, 'f_PTPRJ':0, 'f_14_3_3':0, 'f_PRKDC':1, 'f_MDM2':0, 'f_NCKAP1L':1, 'f_NCKAP1':1, 'f_BAIAP2':1, 'f_CYFIP1':1, 'f_BRK1':1, 'f_WASF2':1, 'f_ABI1':1, 'f_ABI2':1, 'f_ACTR2':1, 'f_ACTR3':1, 'f_PRDX1':0, 'f_CRACR2A':1, 'f_ROS':0, 'f_RCAN1':0, 'f_CABIN1':0, 'f_AKAP5':0, 'f_BBC3':0, 'f_APAF1':0, 'f_DEPTOR':0, 'f_RICTOR':1, 'f_MLST8':1, 'f_MTOR':1, 'f_Glucose':1, 'MAP2K6':0, 'f_DUSP2':0, 'f_DUSP4':0, 'DUSP5':0, 'f_DUSP6':0, 'f_DUSP10':0, 'f_DUSP22':0, 'f_Axin1':0, 'f_SMAD3':0, 'f_Th1':0, 'f_BAT3':0, 'INF2':0, 'LCK':1, 'pY505LCK':1, 'pY394LCK':1, 'pS59LCK':1, 'LCK_activity':1, 'CSK':1, 'PAG1':1, 'LIME1':1, 'PTPN6':1, 'PTPN22':0, 'PTPRC':1, 'PTPN11':1, 'PP2A':1, 'CBL':0, 'CBLB':1, 'INPP5D':0, 'FYN':1, 'ZAP70':0, 'LAT':0, 'GRB2':0, 'SOS':0, 'GAB2':0, 'GRAP2':0, 'GRAP':0, 'LCP2':0, 'ITK':0, 'SHB':0, 'TXK':0, 'MAP4K1':1, 'MAP4K3':0, 'PLCG1_binding':0, 'PTEN':1, 'PI3K':0, 'PIP2':100, 'IP3':0, 'DAG':100, 'PIP3':0, 'PDPK1':0, 'AKT1':0, 'FOXO1':1, 'GSK3A':1, 'GSK3B':1, 'TP53':1, 'CDKN1A':1, 'CDKN1B':0, 'Quiescence':1, 'PCNA':0, 'CTNNB1':0, 'CCND1':0, 'MYC':0, 'Proliferation':0, 'PRKCQ':0, 'CARD11':0, 'BCL10':0, 'MALT1':0, 'MAP3K7':0, 'MAP3K3':0, 'CHUK':0, 'IKBKG':0, 'IKBKB':0, 'NFKBIA':1, 'NF_KB':0, 'CREBBP':1, 'FOXP3':0, 'CTLA4_out':0, 'Treg':0, 'BAD':1, 'BCL2L1':0, 'VDAC1':1, 'CYCS':1, 'Caspase9':0, 'Survival':0, 'Apoptosis':0, 'RPTOR':1, 'GYS1':0, 'Glycogenesis':0, 'mTORC2':1, 'mTORC1':0, 'RPS6KA1':0, 'RPS6KB1':0, 'TSC1_TSC2':1, 'RHEB':0, 'Growth':0, 'Triglyceride_synthesis':1, 'Protein_synthesis':0, 'NCK1':0, 'CDC42':0, 'WAS':0, 'RAC1':0, 'WAVE_cplx':0, 'ARP2_3':0, 'PAK1':0, 'LIMK1':0, 'CFL1':1, 'HCLS1':0, 'VAV1':0, 'SH3BP2':0, 'ABL1':1, 'Actin_polymerisation':0, 'RHOA':0, 'ROCK1':0, 'MLCP':1, 'Actin_contraction_migration':0, 'FYB':0, 'Adhesion_Integrin':0, 'IP3R1':0, 'Calcium_ER':1, 'Calcium_cyt':0, 'SERCA':0, 'STIM1':0, 'ORAI1':0, 'PMCA':0, 'Mitochondria':0, 'Calmodulin':0, 'Calcineurin':0, 'CAMK4':0, 'CAMK2G':1, 'NFAT_nuc':0, 'PDCD1_out':0, 'DGKA':0, 'Anergy':0, 'RASGRP1':0, 'HRAS':0, 'RAF1':0, 'MAP2K1':0, 'MAPK3':0, 'MAPK1':0, 'ELK1':0, 'FOS':0, 'MAP3K1':0, 'MAP3K11':1, 'MAP2K4':0, 'MAP2K7':0, 'JNK':0, 'JUN':0, 'GADD45A':1, 'ATF2':0, 'p38':0, 'RPS6KA4':0, 'RPS6KA5':0, 'CREB1':0, 'DUSP1':0, 'IL2':0, 'Differentiation':0, 'Th2':0, 'PLCG1':0}

# Fixpoints PDCD1 1 and CTLA4 0 (with co-stim)
fixpoint_pattern1_pdcd1_1_ctla4_0 = {'i_pMHCII_binding':1, 'i_pMHCII_agonist':1, 'i_pMHCII_dose':0, 'i_pMHCII_affinity':1, 'TCRalphabeta':0, 'pTCR':0, 'i_CD80':1, 'i_CD86':0, 'CD28':1, 'CTLA4':0, 'IDO_DC':0, 'i_ICOSLG':0, 'ICOS':0, 'i_CD5':0, 'i_ALCAM':0, 'CD6':0, 'i_CD274':1, 'i_PDCD1LG2':0, 'PDCD1':1, 'i_TNFRSF14':0, 'BTLA':0, 'i_LGALS9':0, 'TIM3':0, 'i_OX40L':0, 'OX40':0, 'i_cAMP':0, 'PKA':0, 'CD4':1, 'f_MAL':1, 'f_UNC119':1, 'f_RAB11A':1, 'f_PTPRJ':0, 'f_14_3_3':0, 'f_PRKDC':1, 'f_MDM2':0, 'f_NCKAP1L':1, 'f_NCKAP1':1, 'f_BAIAP2':1, 'f_CYFIP1':1, 'f_BRK1':1, 'f_WASF2':1, 'f_ABI1':1, 'f_ABI2':1, 'f_ACTR2':1, 'f_ACTR3':1, 'f_PRDX1':0, 'f_CRACR2A':1, 'f_ROS':0, 'f_RCAN1':0, 'f_CABIN1':0, 'f_AKAP5':0, 'f_BBC3':0, 'f_APAF1':0, 'f_DEPTOR':0, 'f_RICTOR':1, 'f_MLST8':1, 'f_MTOR':1, 'f_Glucose':1, 'MAP2K6':0, 'f_DUSP2':0, 'f_DUSP4':0, 'DUSP5':0, 'f_DUSP6':0, 'f_DUSP10':0, 'f_DUSP22':0, 'f_Axin1':0, 'f_SMAD3':0, 'f_Th1':0, 'f_BAT3':0, 'INF2':0, 'LCK':1, 'pY505LCK':1, 'pY394LCK':1, 'pS59LCK':1, 'LCK_activity':1, 'CSK':1, 'PAG1':1, 'LIME1':1, 'PTPN6':1, 'PTPN22':0, 'PTPRC':1, 'PTPN11':1, 'PP2A':0, 'CBL':0, 'CBLB':0, 'INPP5D':0, 'FYN':1, 'ZAP70':0, 'LAT':0, 'GRB2':1, 'SOS':1, 'GAB2':0, 'GRAP2':1, 'GRAP':0, 'LCP2':0, 'ITK':0, 'SHB':0, 'TXK':0, 'MAP4K1':1, 'MAP4K3':0, 'PLCG1_binding':0, 'PTEN':1, 'PI3K':0, 'PIP2':100, 'IP3':0, 'DAG':100, 'PIP3':0, 'PDPK1':0, 'AKT1':0, 'FOXO1':1, 'GSK3A':1, 'GSK3B':1, 'TP53':1, 'CDKN1A':1, 'CDKN1B':0, 'Quiescence':1, 'PCNA':0, 'CTNNB1':0, 'CCND1':0, 'MYC':0, 'Proliferation':0, 'PRKCQ':0, 'CARD11':0, 'BCL10':0, 'MALT1':0, 'MAP3K7':0, 'MAP3K3':0, 'CHUK':0, 'IKBKG':0, 'IKBKB':0, 'NFKBIA':1, 'NF_KB':0, 'CREBBP':1, 'FOXP3':0, 'CTLA4_out':0, 'Treg':0, 'BAD':1, 'BCL2L1':0, 'VDAC1':1, 'CYCS':1, 'Caspase9':0, 'Survival':0, 'Apoptosis':0, 'RPTOR':1, 'GYS1':0, 'Glycogenesis':0, 'mTORC2':1, 'mTORC1':0, 'RPS6KA1':0, 'RPS6KB1':0, 'TSC1_TSC2':1, 'RHEB':0, 'Growth':0, 'Triglyceride_synthesis':1, 'Protein_synthesis':0, 'NCK1':0, 'CDC42':0, 'WAS':0, 'RAC1':0, 'WAVE_cplx':0, 'ARP2_3':0, 'PAK1':0, 'LIMK1':0, 'CFL1':1, 'HCLS1':0, 'VAV1':0, 'SH3BP2':0, 'ABL1':1, 'Actin_polymerisation':0, 'RHOA':0, 'ROCK1':0, 'MLCP':1, 'Actin_contraction_migration':0, 'FYB':0, 'Adhesion_Integrin':0, 'IP3R1':0, 'Calcium_ER':0, 'Calcium_cyt':0, 'SERCA':0, 'STIM1':1, 'ORAI1':0, 'PMCA':0, 'Mitochondria':0, 'Calmodulin':0, 'Calcineurin':0, 'CAMK4':0, 'CAMK2G':1, 'NFAT_nuc':0, 'PDCD1_out':0, 'DGKA':0, 'Anergy':0, 'RASGRP1':0, 'HRAS':0, 'RAF1':0, 'MAP2K1':0, 'MAPK3':0, 'MAPK1':0, 'ELK1':0, 'FOS':0, 'MAP3K1':0, 'MAP3K11':1, 'MAP2K4':0, 'MAP2K7':0, 'JNK':0, 'JUN':0, 'GADD45A':1, 'ATF2':0, 'p38':0, 'RPS6KA4':0, 'RPS6KA5':0, 'CREB1':0, 'DUSP1':0, 'IL2':0, 'Differentiation':0, 'Th2':0, 'PLCG1':0}
fixpoint_pattern2_pdcd1_1_ctla4_0 = {'i_pMHCII_binding':1, 'i_pMHCII_agonist':1, 'i_pMHCII_dose':0, 'i_pMHCII_affinity':1, 'TCRalphabeta':0, 'pTCR':0, 'i_CD80':1, 'i_CD86':0, 'CD28':1, 'CTLA4':0, 'IDO_DC':0, 'i_ICOSLG':0, 'ICOS':0, 'i_CD5':0, 'i_ALCAM':0, 'CD6':0, 'i_CD274':1, 'i_PDCD1LG2':0, 'PDCD1':1, 'i_TNFRSF14':0, 'BTLA':0, 'i_LGALS9':0, 'TIM3':0, 'i_OX40L':0, 'OX40':0, 'i_cAMP':0, 'PKA':0, 'CD4':1, 'f_MAL':1, 'f_UNC119':1, 'f_RAB11A':1, 'f_PTPRJ':0, 'f_14_3_3':0, 'f_PRKDC':1, 'f_MDM2':0, 'f_NCKAP1L':1, 'f_NCKAP1':1, 'f_BAIAP2':1, 'f_CYFIP1':1, 'f_BRK1':1, 'f_WASF2':1, 'f_ABI1':1, 'f_ABI2':1, 'f_ACTR2':1, 'f_ACTR3':1, 'f_PRDX1':0, 'f_CRACR2A':1, 'f_ROS':0, 'f_RCAN1':0, 'f_CABIN1':0, 'f_AKAP5':0, 'f_BBC3':0, 'f_APAF1':0, 'f_DEPTOR':0, 'f_RICTOR':1, 'f_MLST8':1, 'f_MTOR':1, 'f_Glucose':1, 'MAP2K6':0, 'f_DUSP2':0, 'f_DUSP4':0, 'DUSP5':0, 'f_DUSP6':0, 'f_DUSP10':0, 'f_DUSP22':0, 'f_Axin1':0, 'f_SMAD3':0, 'f_Th1':0, 'f_BAT3':0, 'INF2':0, 'LCK':1, 'pY505LCK':1, 'pY394LCK':1, 'pS59LCK':1, 'LCK_activity':1, 'CSK':1, 'PAG1':1, 'LIME1':1, 'PTPN6':1, 'PTPN22':0, 'PTPRC':1, 'PTPN11':1, 'PP2A':0, 'CBL':0, 'CBLB':0, 'INPP5D':0, 'FYN':1, 'ZAP70':0, 'LAT':0, 'GRB2':1, 'SOS':1, 'GAB2':0, 'GRAP2':1, 'GRAP':0, 'LCP2':0, 'ITK':0, 'SHB':0, 'TXK':0, 'MAP4K1':1, 'MAP4K3':0, 'PLCG1_binding':0, 'PTEN':1, 'PI3K':0, 'PIP2':100, 'IP3':0, 'DAG':100, 'PIP3':0, 'PDPK1':0, 'AKT1':0, 'FOXO1':1, 'GSK3A':1, 'GSK3B':1, 'TP53':1, 'CDKN1A':1, 'CDKN1B':0, 'Quiescence':1, 'PCNA':0, 'CTNNB1':0, 'CCND1':0, 'MYC':0, 'Proliferation':0, 'PRKCQ':0, 'CARD11':0, 'BCL10':0, 'MALT1':0, 'MAP3K7':0, 'MAP3K3':0, 'CHUK':0, 'IKBKG':0, 'IKBKB':0, 'NFKBIA':1, 'NF_KB':0, 'CREBBP':1, 'FOXP3':0, 'CTLA4_out':0, 'Treg':0, 'BAD':1, 'BCL2L1':0, 'VDAC1':1, 'CYCS':1, 'Caspase9':0, 'Survival':0, 'Apoptosis':0, 'RPTOR':1, 'GYS1':0, 'Glycogenesis':0, 'mTORC2':1, 'mTORC1':0, 'RPS6KA1':0, 'RPS6KB1':0, 'TSC1_TSC2':1, 'RHEB':0, 'Growth':0, 'Triglyceride_synthesis':1, 'Protein_synthesis':0, 'NCK1':0, 'CDC42':0, 'WAS':0, 'RAC1':0, 'WAVE_cplx':0, 'ARP2_3':0, 'PAK1':0, 'LIMK1':0, 'CFL1':1, 'HCLS1':0, 'VAV1':0, 'SH3BP2':0, 'ABL1':1, 'Actin_polymerisation':0, 'RHOA':0, 'ROCK1':0, 'MLCP':1, 'Actin_contraction_migration':0, 'FYB':0, 'Adhesion_Integrin':0, 'IP3R1':0, 'Calcium_ER':1, 'Calcium_cyt':0, 'SERCA':0, 'STIM1':0, 'ORAI1':0, 'PMCA':0, 'Mitochondria':0, 'Calmodulin':0, 'Calcineurin':0, 'CAMK4':0, 'CAMK2G':1, 'NFAT_nuc':0, 'PDCD1_out':0, 'DGKA':0, 'Anergy':0, 'RASGRP1':0, 'HRAS':0, 'RAF1':0, 'MAP2K1':0, 'MAPK3':0, 'MAPK1':0, 'ELK1':0, 'FOS':0, 'MAP3K1':0, 'MAP3K11':1, 'MAP2K4':0, 'MAP2K7':0, 'JNK':0, 'JUN':0, 'GADD45A':1, 'ATF2':0, 'p38':0, 'RPS6KA4':0, 'RPS6KA5':0, 'CREB1':0, 'DUSP1':0, 'IL2':0, 'Differentiation':0, 'Th2':0, 'PLCG1':0}


# In[16]:


# Display the model
ginsim.show(gs_model, fixpoint_pdcd1_1_ctla4_star_nb2)


# In[17]:


# Display the model
ginsim.show(gs_model, fixpoint_pattern2_pdcd1_1_ctla4_0)


# ## Comparison of CTLA4:1 and PDCD1:1

# In[18]:


show_fixed_comparison(gs_model, lqm_model_restricted_ctla4_1, lqm_model_restricted_pdcd1_1, styler_comp, save="figure_percolation_ctla4_vs_pd1")


# In[19]:


# Find fixed nodes in the model (name start by "f_") and input nodes (name start by "i_")
import re

# ID of each component
name_components = [comp.getNodeID() for comp in lqm_model.getComponents()]

tokeep = [name for name in name_components if not (bool(re.match(r"f_", name)) or bool(re.match(r"i_", name)))]

# Get values after propagation
patternCTLA4 = get_fixed_pattern(name_components, lqm_model_restricted_ctla4_1, as_dict=True)
patternPDCD1 = get_fixed_pattern(name_components, lqm_model_restricted_pdcd1_1, as_dict=True)

# Compare both patterns
compare_pattern = compare_fixed_pattern(name_components, lqm_model_restricted_ctla4_1, lqm_model_restricted_pdcd1_1, as_dict=True)

# Filter out fixed values and inputs (see above)
valuesCTLA4 = [v for k,v in patternCTLA4.items() if k in tokeep]
valuesPDCD1 = [v for k,v in patternPDCD1.items() if k in tokeep]
valuesBoth = [v for k,v in compare_pattern.items() if k in tokeep]

# Compute values for Table 2
data = {'Impact of value propagation':  ['Frozen inactive nodes', 'Frozen active nodes', 'Free nodes'],
        'CTLA4 ON': [
            sum([val == 0 for val in valuesCTLA4]),
            sum([val > 0 for val in valuesCTLA4]),
            sum([val == -1 for val in valuesCTLA4]),
        ],
        'PD-1 ON': [
            sum([val == 0 for val in valuesPDCD1]),
            sum([val > 0 for val in valuesPDCD1]),
            sum([val == -1 for val in valuesPDCD1]),
        ],
        'Intersection': [
            sum([val == 0 for val in valuesBoth]),
            sum([0 < val < 10 for val in valuesBoth]),
            sum([val == -1 for val in valuesBoth]),
        ]}
df = pd.DataFrame(data, columns = ['Impact of value propagation','CTLA4 ON','PD-1 ON','Intersection'])
df